呋喹替尼在结直肠癌（CRC）的三线治疗标准地位毋庸置疑，在胃癌领域也已展现出积极的疗效——自呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的I/II期临床试验，在年的美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上公布积极结果后，其III期临床试验（FRUTIGA研究）也已完成预设中期分析，并仍在持续进行中，为胃癌靶向治疗带来了新的治疗选择，也彰显出未来可期的联合应用前景。
本期将为大家带来3例晚期胃癌和食管癌二线及后线治疗病例，包括2例胃癌伴多发转移二线联合治疗及1例食管癌四线联合治疗实践，医院许瑞莲教授为大家带来简要点评。
病例提供者
医院张茜
基本情况
一般资料：患者男性，64岁。
主诉：呕血伴晕厥1天。
现病史：患者因“呕血伴晕厥1天”，于-11-06于外院就诊，行胃镜活检病理提示（胃体）腺癌，后前来我院就诊。
既往史：既往有高血压（高血压病1级低危）、前列腺增生病史；否认其他慢性病史；有“右侧腹股沟斜疝无张力修补术（TEP）、胆囊切除术”手术史。
体格检查：PS评分1分。
实验室检查（-11-24）：CEA3.93ng/ml，CA19-.72IU/ml。
胸部CT（-11-23）：右肺尖磨玻璃影，性质待定。
全腹MR（-11-27）：符合胃癌并肝内多发转移，腹腔淋巴结转移，左肾上腺转移瘤。
胃镜病理（-11-26）：（胃肿物）腺癌，送检组织浸润黏膜固有层，因小活检样本，难以评价浸润深度。
Haplox基因检测（-12-10）：MDM2、SRC扩增；HER-2(-)；MSS、pMMR、TMB0Muts/Mb；PD-L1表达1%。
诊断：胃腺癌（IV期），伴肝内多发转移，腹腔淋巴结转移，左肾上腺转移瘤，HER-2阴性。
图-11-27全腹MR
治疗经过
一线：化疗（-12-01至-09-16）
-12-01至-06-21，予以DCF方案（多西他赛90mgivgtt+奥沙利铂mgivgtt+氟尿嘧啶4.5gciv48h，q3w）姑息化疗；2周期时复查CT及MRI见腹膜后淋巴结稍增大，总体评估疗效SD；4周期评估见胃底黏膜、肝转移瘤、淋巴结进一步缩小，总体评估疗效SD；6周期评估见肝内病灶部分增大，但呈囊性，行肝穿刺活检+微波消融术，病理未见明确恶性特质，基因检测无新发现，总体评估疗效SD；8周期时（-06-19）复查总体评估疗效仍为SD。共用药9周期。
图-06-19全腹CT（左）及全腹MR（右）
-07-27起，予以患者“替吉奥60mgbidd1-14po，q3w”维持治疗；-09-02复查腹部CT发现胃底部黏膜膜增厚；肝内多发转移，较前增大；左侧肾上腺转移瘤；肝胃间隙、腹腔内及腹膜后淋巴结转移，评估疗效为PD。
图-09-02全腹CT
二线：化疗+PD-1单抗+呋喹替尼治疗（-09-17至-05-08）
于-09-17至-04-09，予以患者伊立替康（CPT-11）联合PD-1单抗治疗（伊立替康mgivgttq3w+纳武利尤单抗mgivgttq3w+呋喹替尼4mgqdpo×21天用3周停1周），2周期后复查评估疗效SD；6周期复查见胃内软组织肿块影较前略增大，肝、左侧肾上腺转移瘤同前，腹腔内淋巴结部分较前增大增多，总体评估疗效SD；8周期后（-05-07）复查提示腹腔内淋巴结部分较前进一步增大增多，考虑PD。
图-05-07全腹CT
三线：化疗+PD-1单抗+呋喹替尼治疗（-05-09至-10-10）
分别于-05-09、-06-02予以第1～2周期化疗+免疫+靶向联合治疗（白蛋白紫杉醇mgd1,d8ivgttq3w+纳武利尤单抗mgivgttq3w+呋喹替尼4mgqdpo×21天用3周停1周），2周期后（-07-02）评估疗效SD。
图-07-02全腹CT
-07-04患者因疲乏表示无法耐受化疗，予以1周期免疫+靶向（纳武利尤单抗mgq3w+呋喹替尼4mgqdpo×21天用3周停1周）维持治疗；之后出现腹水，于-07-30至-09-17，予以第4～6周期原方案（白蛋白紫杉醇mgd1,d8ivgttq3w+纳武利尤单抗mgivgttq3w+呋喹替尼4mgqdpo×21天用3周停1周）化疗，评估疗效为SD。-10-10患者因化疗不耐受，要求停止目前治疗，并于外院寻求中药治疗。
图-10-10全腹CT
病例总结
本例患者为晚期胃癌伴肝内多发转移、多发腹腔淋巴结转移及左肾上腺转移，既往经一线姑息化疗后疾病进展；二线经免疫联合呋喹替尼及伊立替康治疗后获得了约7.8个月的PFS，但用药8周期后发现疾病进展；三线经免疫联合呋喹替尼及白蛋白紫杉醇治疗后，截至患者最后一次回院随访，疾病控制时间已达5.1个月。值得一提的是，患者从二线至三线经呋喹替尼联合治疗获益持久，总体获得了超过1年的总生存期，提示呋喹替尼联合治疗有效性及安全性良好，或可作为伴有多发转移晚期胃癌患者的二线及后线治疗优选方案之一。
病例提供者
中国科学医院西区（医院）罗会芹
基本情况
一般资料：患者男性，75岁。
主诉：进食哽咽半年，加重2月。
现病史：患者于半年前出现进食哽咽感，未予重视。患者近来自觉症状加重，于外院行胃镜检查提示食管距门齿37cm至贲门见新生物，病理活检提示腺癌，为求进一步诊治以“贲门癌”收入我科。
既往史：既往有结核病史，既往影像学检查提示左肺胸膜增厚；否认其他慢性病史。
体格检查：神清，一般状态良好。左侧锁骨下可触及一枚肿大淋巴结，活动度可，大小约2cm。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音。心率70次/分，律齐。下肢未见明显肿胀。
实验室检查：白细胞总数6.14×10^9/L，红细胞总数3.59×10^12/L(↓)，血红蛋白浓度g/L(↓)；血糖4.90mmol/L，丙氨酸氨基转移酶9IU/L，门冬氨酸氨基转移酶21IU/L；结核杆菌感染-γ干扰素释放试验14.4pg/ml(↑)；结核涂片抗酸染色未检出抗酸杆菌(-)。
CT平扫+增强：食管中下段壁不均匀增厚累及胃底及小弯侧，左锁骨上窝、纵隔、左膈肌角后方、肝胃间隙及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑食管癌（T4aN3M0期）可能；左肺上叶病变考虑陈旧性肺结核。
诊断：1.贲门癌，cT4aN3M0；2.颈部淋巴结肿大；3.腹膜后淋巴结肿大；4.陈旧性肺结核。
治疗经过
一线：化疗（-07-25至-09-27）
患者入院完善相关检查，明确诊断为“贲门癌”，伴有下段食管受累可能，结合影像学检查结果考虑患者为胃癌晚期，并伴有左锁骨下淋巴结肿大，暂无手术指征，与家属沟通后，于-07-25予以新辅助化疗“奥沙利铂mgd1ivgttq2w+替吉奥20mgbidpo×14天”联合用药1周期。
-08-25复查，患者新辅助用药后评估病情稳定。结合相关检查及病史，患者为晚期胃癌（颈部淋巴结转移可能），身体状态一般，暂无手术指征，与家属沟通后，于-08-28予以新一期化疗“多西他赛mgd2ivgttq3w+卡铂mgd1ivgttq3w+替吉奥20mgbidpo×14天”联合用药1周期，出现头晕不适、白细胞减少，对症治疗后好转。
-09-27复查，患者自觉颈部包块较前增大，行颈部CT提示左侧颈部Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb区多发肿大淋巴结，结合病史考虑转移癌，评估PD。
二线：呋喹替尼+白蛋白紫杉醇（-09-28至-12-09）
分别于-09-28、-10-21、-11-16、-12-09予以“呋喹替尼5mgqdpo×14天用2周停1周+白蛋白紫杉醇0.1gd1,d5ivgttq3w”方案治疗，患者病情平稳，疗效评价SD。后患者未前来随诊。
图呋喹替尼联合治疗前后纵隔病灶对比
图呋喹替尼联合治疗前后颈部病灶对比
病例总结
本例患者为晚期胃癌，伴有颈部淋巴结肿大、腹膜后淋巴结肿大，既往经奥沙利铂联合替吉奥化疗、多西他赛联合卡铂和替吉奥化疗后提示颈部淋巴结转移灶较前进展，于-09-28起予以“呋喹替尼+白蛋白紫杉醇”联合方案治疗4周期，疗效评价SD，截至患者最后一次回院随访，疾病控制时间已超过5.2个月，颈部淋巴结病灶未再进展，提示呋喹替尼联合治疗对于合并有颈部淋巴结转移灶的晚期胃癌患者或有一定优势。
病例提供者
中国科学医院西区（医院）胡小秀
基本情况
一般资料：患者男性，64岁。
主诉：食管癌术后1个月，发现肝、骨转移1天。
现病史：患者1个月前无明显诱因出现进食梗阻感，以进干硬食物为甚，开始未予注意，后症状一直未缓解，且出现梗阻时伴胸骨后疼痛感，医院就诊，胃镜提示距门齿27cm～30cm食管癌，后患者主动就诊于我院，胃镜提示“食道黏膜隆起物（癌症可能）”，CT提示“食管中段管壁不规则增厚，考虑食管癌（T3N1Mx）；纵隔内及食管旁、腹膜后多发稍大淋巴结”，确诊为“食管癌（cT3N1Mx），伴多发淋巴结转移可能”，于-11-08在气管内全麻下行颈胸腹三切口全食管切除术+胸腔镜纵隔淋巴结清扫术+人工食管重建术+腹腔淋巴结清扫术+喉返神经探查术，手术顺利，术后1个月复查CT提示肝、骨转移，今为求进一步治疗来诊。
既往史：既往曾行胆囊切除术，余无特殊。
体格检查：KPS90分，NRS0分，神清，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心脏听诊律齐，腹软，肝脾肋下未及，双下肢不肿，病理征未引出。
CT平扫+增强（-11-01）：食管中段管壁不规则增厚，考虑食管癌（T3N1Mx），建议胃镜进一步检查；纵隔内及食管旁、腹膜后多发稍大淋巴结，转移待排；头颅CT平扫未见异常；胆囊未见显示，考虑术后。
术后病理：食管溃疡型中-低分化鳞状细胞癌，伴肉瘤样分化，大小约4.5cm×3.5cm×1.2cm，侵及外膜层。
诊断：食管癌伴根治术后伴肝、骨转移（pT3N3M1）。
治疗经过
一线：化疗（-12-07至-01-31）
分别于-12-07、-12-30予以“紫杉醇0.12gd1,d5ivgttq3w+奈达铂mgd2ivgttq3w”方案治疗，共用药2周期。-01-31复查，评估PD。
二线：PD-1单抗+靶向+化疗（-02-01至-08-22）
分别于-02-01、-02-24、-03-20、-04-14、-05-15、-06-10予以“卡瑞利珠单抗mgd0ivgttq3w+伊立替康mgd1,d8ivgttq3w+阿帕替尼0.25gpoqd”方案治疗，共用药6周期；分别于-07-03、-07-27行“卡瑞利珠单抗mgd0ivgttq3w+阿帕替尼0.25gpoqd”治疗，共用药2周期。-08-23复查，评估PD。
三线：PD-1单抗+抗EGFR+白蛋白紫杉醇（-08-23至-10-12）
分别于-08-23、-09-16行“卡瑞利珠单抗mgd0ivgttq3w+尼妥珠单抗mgd1,d5ivgttq3w+白蛋白紫杉醇mgd1,d5ivgttq3w”方案治疗，共用药2周期。-10-13复查，评估PD。
后线：呋喹替尼+PD-1单抗（-10-13至今）
患者于-10-13行“呋喹替尼5mgpoqd×21天用3周停1周+卡瑞利珠单抗mgd0ivgttq3w”方案治疗1次，后患者手足皮肤反应严重，足底水泡形成，疼痛不适影响行走，予以呋喹替尼减量，分别于-11-08、-12-04、-12-31、-02-27行“呋喹替尼3mgpoqd×21天用3周停1周+卡瑞利珠单抗mgd1ivgttq3w”方案治疗，共用药5周期，患者病情平稳，疗效评价SD。
图呋喹替尼联合治疗前后肝脏病灶对比
病例总结
本例患者为食管癌术后肝、骨转移，既往经多线治疗后病情进展，治疗选择已较为局限。患者自-10-13始行“呋喹替尼+卡瑞利珠单抗”方案联合治疗，至今共用药5周期，疗效评价SD，截至患者最后一次回院随访，疾病控制时间已超过4.7个月，病情平稳且目前仍在持续获益中。本病例提示经多线治疗失败的晚期食管癌患者，在后线治疗时可选用呋喹替尼联合治疗，可以进一步延长患者总生存期。
专家点评
在年度的ASCO-GI上，一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌Ib/II期研究显示，mPFS为4个月（95%CI：2.2，4.8），ORR为25.9%，DCR为67%，mOS为8.5个月（95%CI：5.6，10.0）；在呋喹替尼4mg联合紫杉醇用药的RP2D组，ORR达到32%，持续至少8周的DCR达到72%；研究过程中安全性良好，患者可以耐受。此外，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的III期临床试验（FRUTIGA研究）也已完成预设中期分析，并仍在持续进行中，其研究数据令人期待。
呋喹替尼作为一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以高效地抑制VEGFR1/2/3，通过抗肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移。本期3个病例为晚期胃癌及食管癌的呋喹替尼二线及后线治疗，治疗方案新颖，患者在治疗期间生存获益良好，病情平稳，可以耐受。其中，病例一患者经二线及三线呋喹替尼联合治疗获得了超过1年的总生存，彰显出呋喹替尼与白蛋白紫杉醇、PD-1单抗等药物联合应用的潜力和广阔的未来前景。
基于优异的临床研究数据，呋喹替尼联合治疗在真实世界应用中的探索也在持续进行中，并初显成效。目前呋喹替尼在消化道领域也进行了多线布局，除了已经获批的结直肠癌之外，还覆盖了晚期胃癌、晚期胃或胃食管结合部腺癌等。其中，呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的临床研究已步入III期阶段，有望成为国内继结直肠癌之后申报上市的新适应证，也期待未来能有更多的优秀研究数据公布，造福更多患者。
中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理
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