CompassionateUseofDelamanidinAdultsandChildrenforDrug-resistantTB:5-yearUpdate.
GhoshS,BreitscheidelL,LazarevicN,MartinA,HafkinJ,HittelN.
EurRespirJ,:.
doi:10./.-
PMID:
目的
评价成人和儿童耐药结核病使用德拉马尼的有效性和安全性临床研究。
方法
收集并分析年2月至年11月使用德拉马尼患者的用药安全性和有效性结果。收集临床资料内容包括痰培养状况、心电图、人口统计学、结核病程度、肺空洞的存在、耐药性、既往治疗、合并疾病、血清电解质和白蛋白水平、药物敏感性试验等。
该项研究在早期不允许同时使用德拉马尼和贝达喹啉，但是随着更多临床研究认为两种药物合用具有较高安全性后，患者从年开始在严格监测下，如住院治疗和频繁监测病情，可以同时使用这两种药物。
根据国家和世界卫生组织关于耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）管理的建议，体质量≥35kg的患者使用德拉马尼疗程为24周，mg/次，2次/d；体质量在20～35kg的患者，50mg/次，2次/d。在治疗24周后，医生根据临床经验制定其他药物，以及之后的治疗方案。其中接受德拉马尼联合其他可能延长Q-T间期药物的患者需每周进行心电图检查。这项研究共有例患者接受了德拉马尼治疗，第1例患者于年3月开始接受治疗，最后1例患者于年3月开始接受德拉马尼治疗。
结果
接受德拉马尼治疗的平均时间为61d。52%的患者来自南非，随后是22%来自俄罗斯联邦/独联体国家和15%来自印度。平均年龄35岁（范围6～76岁），男性占61%。患者平均体质量为53kg。其中17%为6～17岁人群，该人群中71%接受了成人剂量（mg/次、2次/d）的德拉马尼治疗，29%由于体质量在20～35kg之间，接受了50mg/次、2次/d的德拉马尼治疗。
33%合并了HIV感染，5%合并了丙型肝炎，1%同时合并了HIV感染与丙型肝炎，1%合并乙型肝炎，1%同时合并乙型肝炎与丙型肝炎。所有合并HIV感染的患者在MDR-TB和广泛耐药结核病（extensivelydrug-resistanttuberculosis，XDR-TB）治疗期间同时接受抗逆转录病*疗法（ART）。5%的患者有糖尿病。54%的患者接受了与贝达喹啉的联合使用。
所有例患者中，例（85%）患者完成了24周的德拉马尼治疗，11例（5%）患者停止治疗或失访。19例（9%）患者在治疗24周前死亡，另有4例在治疗24周后死亡。在完成24周德拉马尼治疗的患者中，85%（/）在德拉马尼开始前培养阳性，治疗后转阴。其中79%（/）的患者在24周前痰培养转阴，15%（22/）的患者持续阳性，6%（9/）的患者在24周时未获得结果。在儿童亚组中，80%（20/25）在24周前培养转阴。在例XDR-TB患者中，73%（90/）的患者在接受德拉马尼治疗前培养阳性，77%（69/90）治疗24周培养阴性。73%（48/66）合并HIV感染患者中，92%（44/48）培养转阴。所有患者中有一名来自瑞士的38岁患者对德拉马尼产生了耐药性。
安全性调查结果中，最常见的不良反应为恶心、呕吐和心电图Q-T间期延长。在例报告的不良事件中，例（40%）被评定为严重不良事件。Q-T间期异常或延长是最常见的严重不良事件（8/）。1%（3/）观察到校正后的Q-T间期＞ms，这3例患者均接受氯法齐明治疗，其中2例患者同时接受莫西沙星治疗，1例患者在接受氯法齐明和莫西沙星治疗的同时接受贝达喹啉治疗。第1例患者在采用德拉马尼治疗2周后被永久停用，氯法齐明和莫西沙星则继续使用。第2例患者的所有抗结核药物，包括德拉马尼和氯法齐明，都在被中断使用后的2周后再次重新使用。第3例患者则继续服用德拉马尼、贝达喹啉和氯法齐明。所有3例患者在随后的观察中，Q-T间期延长均消失，并未观察到进一步的心脏*性表现。
其余与德拉马尼相关的严重不良事件中，2%（4/）与肝脏相关疾病有关，包括肝炎、肝性脑病、药物性肝损伤和肝*性。这些出现肝*性的患者同时服用抗结核药物的数量为5～9种，且所有4例患者均至少包含下列情况之一：丙型肝炎（3/4）、HIV感染（2/4）、药物滥用（1/4）、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（1/4）。
所有观察患者中，11%（23/）的患者死亡。其中70%（16/23）的死亡原因可能为MDR-TB/XDR-TB恶化。22%（5/23）的原因如下：既往疾病如肝性脑病（丙型肝炎/HIV感染史）、肝硬化（酗酒史）、左脚坏疽（外周血管疾病和HIV感染史）、抗利尿激素分泌不当综合征、持续性电解质失衡。死亡患者中，几乎所有患者都报告了1～6种既往疾病，其中最常见的是艾滋病（48%，11/23）。1例8岁儿童在完成德拉马尼治疗4个月后，死于病*性脑膜炎。
在包含34例儿科患者的儿童亚组中，有31（91%）例患者报告了个不良事件，其中15%（5/34）的患者报告了21个严重不良事件。其中1例16岁患者在服用德拉马尼期间出现伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）并恶化，进而报告了12次严重不良事件（如自杀意念、褥疮、肺炎坏死、呼吸窘迫、水痘、关节积液、外阴蜂窝织炎、低蛋白血症、肝*性、肢体疼痛、抑郁和DRESS综合征），后DRESS综合征被评估为与德拉马尼的使用无关。还有1例17岁肾功能衰竭患者，报告了5种严重不良事件（低镁血症、低白蛋白血症、低钙血症、低钾血症和心电图Q-T间期延长）。1例13岁患者中报告了红细胞增多症，后经评估与德拉马尼使用无关。以上3例儿童的严重不良事件结局均为“恢复或解决”。1例8岁患儿出现了病*性脑膜炎和癫痫发作并死亡。
结论
在难以治疗的耐药肺结核患者中，德拉马尼与其他药物联合使用，可获得较高的培养阴性率，且具有良好的安全性。
翻译：聂文娟
校审：初乃惠
注：除非特别声明，本